Co to za choroba?

Choroba Parkinsona znana też pod nazwą drżączki poraźnej jest jedną z najczęściej występujących chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego.  Dochodzi w niej do zaniku określonej grupy komórek nerwowych, które zawierają czarny barwnik (melaninę), tworzących istotę czarną. Istota czarna produkuję neuroprzekaźnik – dopaminę.

U osób cierpiących na chorobę Parkinsona wewnątrz neuronów stwierdza się również obecność wtrętów nazywanych ciałami Lewy’ego, których głównym składnikiem jest białko α—synukleina, nieprawidłowo zbudowane białko odkłada się w komórkach nerwowych, co prowadzi do ich śmierci.

Jeśli liczba komórek nerwowych produkujących dopaminę zmniejszy się o 70-80%, pojawiają się objawy choroby Parkinsona, takie jak: spowolnienie ruchowe, sztywność mięśni, drżenia spoczynkowe, zaburzenia chodu i postawy. Choroba ma charakter postępujący  [7,15].

Początek choroby?

Pierwsze objawy choroby Parkinsona pojawiają się najczęściej pomiędzy 50-60 r.ż. Wraz z wiekiem ryzyko zachorowania rośnie, w populacji powyżej 65 r.ż znajduje się 1-2% chorych, u osób po 85 r.ż stanowią 4-5%.

Choroba Parkinsona może też wystąpić u osób znacznie młodszych u 5-10% przypadków chorych na chorobę Parkinsona, objawy pojawiają się przed 40 r.ż  [7].

Częstość występowania?

Jest to jedna z najczęstszych chorób układu nerwowego. W Polsce na chorobę Parkinsona cierpi około 80 000 osób. Częstość jej występowania w populacji ogólnej to 0.1-0.2%, a zapadalność wynosi 10-20 przypadków na 100.000 ludzi, rocznie [10].

Przyczyny choroby?

Przyczyna choroby jak dotąd nie jest znana. Prawdopodobnie w jej powstawanie zaangażowane są czynniki genetyczne (np. mutacja w genie kodującym białko α-synukleinę)  i środowiskowe (np. neurotoksyczne pestycydy, mangan, rtęć, metanol, czynniki infekcyjne, jak np. zapalenie mózgu) [15].

Objawy i przebieg?

Choroba Parkinsona rozwija się powoli, a jej przebieg jest bardzo zróżnicowany. W miarę postępu choroby wzmaga się sztywność mięśniowa i spowolnienie ruchowe, pojawiają się drżenia spoczynkowe. Typowa choroba Parkinsona rozpoczyna się po jednej stronie ciała. Do klinicznych objawów ruchowych należą:

• spowolnienie ruchowe (bradykinezja), zwolnione wykonywanie wszystkich czynności, np.  wolniejsze ubieranie się, chodzenie, mówienie. Trudność w rozpoczęciu ruchu, np. wykonaniu pierwszego kroku. (Bradykinezję można zrozumieć na przykładzie ruchów wykonywanych w wodzie, ruch jest możliwy, ale wolniejszy i trzeba włożyć więcej wysiłku, aby go rozpocząć).
• drżenie spoczynkowe, ręka lub noga drżą, kiedy chory nie wykonuje żadnej czynności, czyli w spoczynku,  w okresie początkowym choroby drżenie ustępuje w momencie sięgania po przedmioty albo wykonywania jakiejś czynności.
• sztywność mięśniowa (zwiększone napięcie mięśni) objawia się bólem, dyskomfortem podczas ruchów kończyny, trudnościami w  pokonaniu oporów podczas ruchu. Sztywność mięśni obejmuje zwykle kończyny, ale może dotyczyć także mięśni tułowia i szyi, co prowadzi do charakterystycznej postawy osób ciepiących na chorobę Parkinsona: sztywna postawa, głowa i tułów pochylone do przodu, nogi i ręce lekko ugięte, ramiona wysunięte do przodu. Sztywność mięśni i spowolnienie ruchów widoczne są także na twarzy chorego w postaci zubożenia mimiki twarzy (tzw. twarz maskowata, twarz pokerzysty).
• niestabilność postawy,  trudności z utrzymaniem równowagi, niestabilność, która może prowadzić do upadków

Pierwsze objawy (występujące jeszcze przed objawami klinicznymi ruchowymi) nie są specyficzne i obejmują:

• Pogorszenie samopoczucia, zmęczenie, niepokój, smutek
• Nerwowość, bóle mięśniowe
• Zaburzenia węchu
• Pismo ulega pomniejszeniu (mikrografia), co wynika ze sztywności mięśniowej dłoni
• Drżenia dłoni (najpierw w stanach napięcia emocjonalnego np. zdenerwowania lub radości), które później przechodzą w drżenia spoczynkowe (np. w odprężonych kończynach)
• Trudność w wykonywaniu precyzyjnych czynności np. zapinanie guzików
• Upadki (wynikające z niestabilnej postawy, niedociśnienia ortostatycznego, otępienia)

Inne objawy:

• Spowolnienie procesów trawiennych (ciężar w żołądku, nudności, zaparcia)
• Częstsze oddawanie moczu
• Ślinotok i trudność z połykaniem śliny
• Łojotok
• Nadmierne pocenie się (szczególnie głowy i szyi)
• W zaawansowanych stadiach choroby dochodzi do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza podczas gwałtownego wstawania, co może prowadzić do omdleń
• Zaburzenia snu (bezsenność, częste budzenie się w nocy, senność w ciągu dnia, koszmary nocne, żywe kolorowe sny, zespół niespokojnych nóg)
• Niepokój, lęk, napady paniki
• Zaburzenia seksualne
• Zaburzenia psychiczne (majaczenia, psychozy, omamy)
• Otępienie (15-20% chorych)
• Depresja (40-50% chorych) [1,2,7].

Tak niekorzystny przebieg choroby Parkinsona wynika z jej stałego charakteru, tzn. postępującego procesu patologicznego (zaniku komórek nerwowych) leżącego u podstaw choroby.

Do tego dochodzą jeszcze naturalne procesy starzenia się organizmu, w tym nasilenie aktywności MAO-B (monoaminooksydazy typu B, enzymu rozkładającego dopaminę w mózgu) wraz ze wzrastającym wiekiem, które przyspieszając metabolizm dopaminy, zmniejszają aktywność dopaminergiczną w prążkowiu (strukturze mózgu odpowiadającej m.in. za koordynację ruchową). W wieku zaawansowanym dochodzi też do dołączenia się innych chorób (rozwój miażdżycy, choroby układu krążenia, cukrzycy, osteoporozy, u mężczyzn choroby gruczołu krokowego, jaskry itd.) [1,15].

Rozpoznanie?

Nie opracowano do tej pory testów diagnostycznych (laboratoryjnych), dzięki którym można wykryć chorobę. Nie ma też konkretnych badań dodatkowych (np. tomografia komputerowa mózgu, magnetyczny rezonans jądrowy, EEG, badania biochemiczne krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego), które pozwoliłyby na jednoznaczne potwierdzenie lub wykluczenie diagnozy choroby Parkinsona.

Rozpoznanie stawiamy tu na podstawie klinicznego badania neurologicznego. Nie jest możliwe ustalenie diagnozy podczas pierwszej wizyty, lecz dopiero po dłuższej obserwacji chorego.

Postawienie diagnozy we wczesnej fazie choroby jest bardzo trudne, początek jest powolny,  a objawy nieswoiste, które mogą występować w wielu innych zespołach chorobowych. Może to być np. niewielkie drżenie jednej ręki, uczucie sztywności w kończynie, utykanie na jedną nogę. Drobniejsze, bardziej niewyraźne pismo, nieco wolniejszy chód, mniej wyrazista mimika, rzadkie mruganie.

Klasyczne badania neuroobrazowe zalecane do wykonania u pacjentów z podejrzeniem choroby Parkinsona (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny mózgu), nie potwierdzają choroby, pozwalają wykluczyć inne jednostki chorobowe (np. guzy mózgu, wodogłowie, przewlekłe krwiaki podtwardówkowe, uszkodzenia mózgu o charakterze naczyniowym).

Badania obrazowe, które mogą potwierdzić rozpoznanie choroby, w Polsce nie są wykonywane rutynowo, a raczej służą do celów naukowych, należą do nich :

• badanie PET (pozytronowa tomografia emisyjna),
• badanie SPECT (tomografia emisyjna pojedynczego fotonu z radioizotopowym znacznikiem - Datscan)

Postawienie diagnozy opiera się na badaniu klinicznym  i stwierdzeniu objawów choroby. Do kryteriów potwierdzających rozpoznanie choroby Parkinsona należą spowolnienie ruchowe (bradykinezja) oraz przynajmniej jedno z poniższych:

• sztywność mięśniowa
• drżenie spoczynkowe  
• zaburzenia stabilności postawy

Typowa choroba Parkinsona na początku występuje po jednej stronie, a po zastosowaniu odpowiedniej dawki lewodopy u pacjentów obserwuje się znaczną poprawę stanu ruchowego. Dobra odpowiedź na leczenie jest warunkiem rozpoznania choroby Parkinsona

Objawami przemawiającymi przeciwko rozpoznaniu choroby Parkinsona są:

• udary mózgu
• kilkakrotne urazy głowy
• przebyte zapalenie mózgu
• stosowanie leków przeciwpsychotycznych (np. perazyna, promazyna, tietylperazyna, risperidon) w momencie pojawienia się objawów  parkinsonowskich (leki te mogą wywołać objawy parkinsonowskie jako ich działanie niepożądane)
• występowanie podobnych objawów u więcej niż jednego członka rodziny
• długo utrzymujące się wycofanie objawów
• wyłącznie jednostronność objawów przy dłuższym niż 3 lata trwaniu choroby [1,10,14,15,16].

Leczenie?

Ponieważ etiologia choroby Parkinsona jest ciągle nieznana, a więc niemożliwe jest leczenie przyczynowe, stosowane jest leczenie objawowe, które  ma na celu zmniejszenie występujących u chorego objawów zespołu parkinsonowskiego oraz  zahamowanie lub zwolnienie tempa postępu choroby.

Na leczenie choroby Parkinsona składa się postępowanie farmakologiczne, chirurgiczne i usprawniające (rehabilitacja). Leczenie farmakologiczne to leczenie podstawowe, wdrażane od początku choroby. Leczenie chirurgiczne rozważa się w przypadkach zaawansowanych, a rehabilitację powinno prowadzić się zawsze, przez cały okres choroby.

Farmakoterapia choroby Parkinsona obejmuje:

Leki antycholinergiczne (Trihexyphenidyl, Biperiden, Benzatropine, Pridinol)

Ich działanie polega na blokowaniu receptorów muskarynowych i zmniejszaniu aktywności cholinergicznej w prążkowiu, wyrównując w ten sposób zaburzoną równowagę pomiędzy dopaminą a acetylocholiną.

Zmniejszają częściowo drżenie i sztywność mięśniową, raczej nie działają na spowolnienie ruchowe, ale efektywność ich działania jest indywidualnie zmienna.  [14].

Do głównych działań niepożądanych tej grupy leków należą:

• Objawy obwodowe: wysychanie śluzówek, suchość w ustach, zaparcia, zaburzenia w oddawaniu moczu, zaburzenia akomodacji
• Objawy ośrodkowe: zaburzenia uwagi, orientacji, pamięci, kojarzenia, zaburzenia termoregulacji, zaburzenia psychotyczne - stany majaczeniowe

Z tych względów nie należy stosować leków antycholinergicznych u chorych starszych (powyżej 60-65 r.ż.), ze znacznymi objawami miażdżycy tętnic mózgowych, z zespołem psychoorganicznym, z zaburzeniami psychicznymi w wywiadach [1,14, 15].

Leki dopaminergiczne

• Zwiększające syntezę lub biodostępność dopaminy (lewodopa)
• Zwiększające uwalnianie dopaminy (amantadyna)
• Hamujące metabolizm dopaminy  (selegilina, rasagilina, entakapon, tolkapon)
• Agoniści receptorów dla dopaminy (bromokryptyna, lizuryd, pergolid, ropinirol, rotygotyna)

Lewodopa

• Lewodopa jest podstawowym, głównym, najczęściej stosowanym i najbardziej skutecznym lekiem w terapii parkinsonizmu, określana jest mianem „złotego standardu” w leczeniu choroby Parkinsona
• W chorobie Parkinsona występuje znaczny niedobór neuroprzekaźnika – dopaminy, sama dopamina nie przechodzi przez barierę krew-mózg, stąd niezbędne jest jej podawanie w formie prekursora, jakim jest lewodopa. Lewodopa podawana doustnie, wchłania się w jelicie cienkim, przechodzi przez barierę krew-mózg i dopiero w mózgu jest metabolizowana do dopaminy, uzupełniając jej niedobory.
• Lewodopa pod względem chemicznym jest aminokwasem (czyli ma budowę podobną do składników białek), z tego powodu białka zawarte w pokarmie konkurują o jej wychwyt  w jelicie, a więc będą zmniejszać jej skuteczność terapeutyczną,  dlatego podczas terapii lewodopą, należy zachować odstęp czasowy (zalecane jest przyjmowanie leku pół godziny przed pokarmem, lub 2 godziny  po posiłku) między posiłkami, a stosowanym lekiem.
• Lewodopa jest lekiem z wyboru u chorych starszych (powyżej 60-70 r.ż.) z  zaburzeniami funkcji poznawczych. (U chorych tych nie należy podawać leków cholinolitycznych ze względu na możliwość wywołania stanów majaczeniowych, czy pogorszenia sprawności umysłowej.
• Skuteczność leczenia lewodopą jest największa w pierwszych 3-5 latach jej stosowania, potem  stopniowo się zmniejsza.
• Jest lekiem o krótkim okresie półtrwania i dlatego musi być przyjmowana kilka razy na dobę.
• Lewodopa nie powstrzymuje postępu choroby, a w miarę wydłużania się czasu stosowania leku u coraz większej liczby chorych pojawiają się późne objawy niepożądane, takie jak:

- ruchy mimowolne (dyskinezy), czyli ruchy pląsawicze kończyn i tułowia, pojawiające się najczęściej na szczycie dawki bądź na początku dawki.

- dystonie (najczęściej wczesnoporanne, występujące zaraz po obudzeniu bolesne skurcze, trwające od kilku do kilkudziesięciu minut), związane najczęściej ze spadkiem stężenia lewodopy

- fluktuacje ruchowe, czyli okresowe zmiany sprawności  fizycznej chorego w ciągu doby, określane jako przełączenia („on-off”), kiedy to okresy dobrej sprawności ruchowej(„on") przeplatają się z okresami pogorszenia ruchowego czyli wyłączenia („off”)

- zaburzenia psychiczne (występujące u 80% pacjentów po 10 latach terapii)

• Lek należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza i nigdy nie można go samodzielnie odstawiać [13,15,17].

Amantadyna:

• Zwiększa uwalnianie dopaminy z zakończeń nerwowych
• Kliniczna skuteczność jej działania jest mniejsza niż lewodopy, porównywalna z lekami antycholinergicznymi, niestety wyraźnie maleje po kilku, czy kilkunastu miesiącach stosowania.
• Jest dość bezpiecznym lekiem. Najczęstsze objawy niepożądane to: obrzęki kostek, zmiany skórne o typie siności groniastej (livedo reticularis) występujące na kończynach dolnych i pośladkach oraz zaburzenia ośrodkowe: drgawki, stany majaczeniowe, zaburzenia świadomości. Mogą pojawić się u chorych z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie lub przy zbyt wysokim dawkowaniu [4,15].

Agoniści receptorów dopaminergicznych:

• Agoniści receptorów dla dopaminy, to po lewodopie druga co do siły działania grupa leków.
• Działają bezpośrednio na receptory dopaminergiczne prążkowia, omijają ginące i niesprawne neurony.
• Zaleca się je do stosowania w monoterapii u młodszych pacjentów, na początku choroby jak i zaawansowanych postaciach choroby Parkinsona (łącznie z lewodopą)
• Uznaje się, że utrzymanie monoterapii agonistami prawdopodobnie prowadzi do opóźnienia powstawania dyskinez i zespołów „on-off” (późnych powikłań ruchowych choroby Parkinsona)
• Są bardziej stabilne i mają dłuższy czas działania niż lewodopa, stosowanie ich pozwala uniknąć powstawania nadmiernych ilości potencjalnie toksycznych metabolitów lewodopy i dopaminy. Ostatnio wprowadzono na rynek postacie leków o przedłużonym działaniu, przyjmowane raz na dobę. Leki te, podawane raz dziennie rano, działając przez całą dobę pobudzają receptory dopaminowe w mózgu w sposób równomierny, co powoduje, że nie ma przerw w sprawności ruchowej chorego, dyskinezy są znacząco rzadsze, a dodatkowo łagodzą objawy nocne (trudności w obracaniu się w łóżku, bolesne wczesnoporanne skurcze mięśniowe, zespół niespokojnych nóg).
• Ich wchłanianie nie jest uzależnione od pożywienia.
• Leki te nie są pozbawione działań niepożądanych, na początku terapii powodują nudności i rodzaj oszołomienia, ale objawy te w miarę przyjmowania leku ustępują.
• Mogą prowadzić do spadków ciśnienia krwi, obrzęków wokół kostek. Niestety, mogą wywoływać nieco częściej niż lewodopa objawy psychotyczne dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z zespołem otępiennym [6,9,16].

Entakapon i tolkapon

• Hamują rozkład lewodopy w mózgu, zwiększając jej skuteczność
• Stosuje się je w trakcie terapii lewodopą, gdyż podawane same nie działają
•  Z uwagi na groźne zapalenia wątroby tolkapon jest lekiem drugiego rzutu wymagającym ścisłego nadzoru (badania enzymów wątrobowych w surowicy) podczas podawania.
• Leki te ze względu na wysoką cenę są rzadko stosowane w Polsce [15].

Selegilina, rasagilina

• To leki hamujące enzymy rozkładające dopaminę w mózgu (MAO-B)
• Skuteczne głównie we wczesnych fazach choroby, jako leki pierwszego rzutu u chorych młodszych, bez zaburzeń funkcji poznawczych.
• Ich stosowanie u chorych z wczesną, nieleczoną postacią choroby Parkinsona, opóźnia potrzebę czy konieczność zastosowania lewodopy, a więc spowalniają postęp choroby, co świadczy o ich działaniu neuroprotekcyjnym
• Początkowo stosowane w monoterapii, a w miarę postępu choroby i narastania zaburzeń funkcjonowania można dołączyć lewodopę, a wówczas zapotrzebowanie na lewodopę jest mniejsze, niż u chorych leczonych lewodopą od początku choroby.
• Łączy się je również z agonistami receptorów dopaminergicznych,  uzyskuje się wówczas również odroczenie konieczności wczesnego podawania lewodopy.
• U chorych z bardziej nasilonym stadium choroby Parkinsona można rozpocząć leczenie od łącznego podawania selegiliny, czy rasagiliny i agonisty dopaminy [8,12].

Farmakoterapia zaawansowanej choroby Parkinsona jest, jak można wywnioskować z wielości wymienionych powyżej zaburzeń i różnorodnych objawów, zadaniem bardzo trudnymi  i często nie przynosi zadowalających efektów.

Stosuje się więc wiele leków, w różnych kombinacjach, a więc może to być taktyka polegająca na odroczeniu rozpoczęcia podawania lewodopy, zwłaszcza u chorych młodszych, z niewielkim upośledzeniem sprawności ruchowej i rozpoczynanie leczenia (w fazie wczesnej) innymi lekami, takimi jak np. selegilina, czy agoniści receptorów dopaminergicznych. Lewodopę dołącza się później, po kilku latach, gdy narasta zespół parkinsonowski.

Kurację można rozpocząć leczeniem skojarzonym, podając niskie dawki lewodopy, łącznie z np. agonistami dopaminergicznymi.

Leczenie dyskinez i fluktuacji ruchowych polega na zmienianiu wysokości dawki lewodopy, liczby dawek i częstości dawkowania. Stosowaniu różnych kombinacji leków przeciwparkinsonowskich bądź też różnych form lewodopy (np. preparaty o przedłużonym uwalnianiu) [1,15].

Leczenie objawów pozaruchowych:

Depresja

Zanim rozważymy włączenie leków przeciwdepresyjnych, w pierwszej kolejności należy depresję leczyć lekami dopaminergicznymi. W chorobie Parkinsona obniżenie nastroju ma często charakter przejściowy i związane jest ze spadkiem sprawności ruchowej, można ja zniwelować za pomocą terapii podstawowymi lekami (lewodopa, agoniści receptorów dopaminergicznych). Jeśli depresja jest głębsza, bardziej nasilona, utrzymuje się mimo poprawy sprawności ruchowej - wymaga włączenia właściwych leków przeciwdepresyjnych:

• SSRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), np. fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, fluwoksamina
• SNRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) np. wenlafaksyna

Zaburzenia psychotyczne

Zaburzenia psychotyczne, zwykle w postaci omamów wzrokowych i urojeń, pojawiają się w zaawansowanych stadiach choroby Parkinsona. Niekiedy są prowokowane lekami stosowanymi w leczeniu samej choroby Parkinsona – szczególnie lekami antycholinergicznym czy agonistami dopaminy.

W przypadku objawów psychotycznych stosuje się leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki), np. klozapinę, olanzapinę, kwetiapinę, tiorydazynę [11].

Zaburzenia pamięci

Zaburzenia pamięci wynikają z niedoboru innego neuroprzekaźnika, jakim jest acetylocholina, jej niedobór można wyrównać, stosując leki hamujące jej rozkład (tzw. inhibitory cholinoesterazy, enzymu rozkładającego acetylocholinę) i tym samym zwiększające jej ilość w mózgu. Należą do nich rywastygmina  oraz donepezil [11].

Zaparcia

Zaparcia w chorobie Parkinsona są bardzo uciążliwe, należy stosować odpowiednią dietę (bogatą w błonnik, pić dużą ilości płynów) oraz regularnie uprawiać aktywność fizyczną np. spacery, gimanstykę.

W nasilonych zaparciach stosuje się np. laktulozę lub makrogol [11].

Choroba Parkinsona a aktywność fizyczna?

W chorobie Parkinsona bardzo istotny jest ruch (np. spacery, pływanie, nordic walking, gimnastyka), aktywność fizyczna poprawia sprawność ruchową upośledzoną  w wyniku przebiegu choroby, zmniejsza ból wynikający ze sztywności mięśni, zmniejsza zaparcia, poprawia ukrwienie tkanek i narządów, w tym mózgu, a tym samym zmniejsza ryzyko zaburzeń poznawczych (pamięci, koncentracji  i uczenia się), a także poprawia nastrój [1,11].

Leczenie operacyjne?

U pacjentów, u których farmakoterapia nie przynosi satysfakcjonujących efektów lub  pojawiają się ciężkie powikłania, alternatywą jest leczenie operacyjne (metoda DBS, czyli stymulacja struktur głębokich mózgu).

Polega ona na wszczepieniu elektrod podłączonych do stymulatora wszytego pod powłoki skórne na klatce piersiowej, który wysyła impulsy elektryczne do określonej części mózgu, w stymulatorze można (poprzez zewnętrzny aparat) zmieniać parametry stymulacji i modyfikować efekt działania, dopasowując się do postępu choroby.

Zabiegi neurochirurgiczne co prawda poprawiają znacznie jakość życia chorych, ale nie wpływają na postęp choroby, a więc też działają objawowo, a nie na przyczynę.

Zanim chory przystąpi do zabiegu, podlega starannej ocenie sprawności ruchowej (w okresie brania leków i po ich odstawieniu) oraz neuropsychologicznej (aby wykluczyć depresję).

Dopiero wtedy po wspólnej konsultacji z udziałem neurologa, neuropsychologa, neuroradiologa, neurochirurga i psychiatry podejmuje się decyzję o kwalifikacji pacjenta do leczenia operacyjnego [1,15].

Bibliografia:

1. Bogucki A, Sławek J, Boczarska-Jedynak M i wsp.  Leczenie zaawansowanej choroby Parkinsona — rekomendacje Polskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona i Innych Zaburzeń Ruchowych. Polski Przegląd Neurologiczny 2014, tom 10, 1, 15–22
2. Braak H, Del Tredici K, Rüb U et al.: Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003; 24: 197-211.
3. Cunnings JL. Depression an Parkinson’s disease: a review. Am J Psychiatry  1992; 149: 443-454.
4. DanieJczyk W.: Twenty five years of amantadine therapy in Parkinson's disease. J. NeuraI. Trans (supp!.) 1995, 46, 399-405.
5. Fenoy AJ, Simpson RK Jr: Risks of common complications in deep brain stimulation surgery: management and avoidance. J Neurosurg 2014; 120: 132-139.
6. Ferreira JJ, Katzenschlager R, Bloem BR et al.: Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2013; 20: 5-15.
7. Forno LS: Neuropathology of Parkinson’s disease. J Neuropathol Exp Neurol 1996; 55: 259-278.
8. Hely M.A., Morris J.G.L.: Controversies in the treatment of Parkinson' s disease. Curr. Opinion Neur. 1996, 9, 308-313.
9. Jankovic J, Poewe W: Therapies in Parkinson’s disease. Curr Opin Neurol 2012; 25: 433-434.
10. Martilla R.J.: Epidemiology. W: Handbook of Parkinson's disease. Koller W.C. (red.). M. Dekker Inc. New York 1992, 35-58.
11. Meisner-Kramarz I. Leczenie choroby Parkinsona. Lek w Polsce, 2014  VOL 25 NR 01’15 (284)
12. MylIyla V.V., Sotaniemi K.A, Larsen J.P., Palhagen S., Przuntek H., Rinne U.K.: Survival analysis of 10ng-term dinical studies on selegiline on the treatment of Parkinson' s disease. Acta Neurol. Scand. 1996, 94, suppl. 167, 5.
13. Nyholm D., Lennernas H., Gomes-Trolin C. i wsp. Levodopa pharmacokinetics and motor performance duringactivities of daily living in patients with Parkinson’s disease on individual drug combinations. Clin. Neuropharmacol.2002; 25: 89-96.
14. Obeso J.A., Martinez-Lage J.M.: Anticholinergics and amantadine. W: Handbook of Parkinson's disease. KolIer W.C. (red.), M. Dekker Inc. New York 1992, 383-390.
15. Pytka K, Zygmunt M, Filipek B. Farmakoterapia choroby Parkinsona: postęp czy regres?Postepy Hig Med Dosw, 2013; 67: 700-708
16. Rinne U.K.: Strategies or treatment of early Parkinson' s disease. Acta Neurol. Scand. 1993,supp!. 146, 50-53.
17. Steiger M.J., Quinn N.P: Levodopa-based therapy. W: Therapy ofParkinson's disease. KolIer W.C., Paulson G. (red.) M. Dekker Inc. New York 1995, 143-158.