Skąd właściwie wiemy, że czyjś stan zdrowia się poprawia? To z pozoru banalne pytanie ma kolosalne znaczenie dla testowania nowych leków i oceny skuteczności tych już istniejących. W wypadku choroby o tak zróżnicowanym przebiegu jak stwardnienie rozsiane (łac. sclerosis multiplex, SM) jest to szczególnie ważne. Dobór tzw. punktów końcowych, czyli pomiaru efektów interwencji medycznej, powinien odbywać się ze świadomością ich wad i zalet.

Stwardnienie rozsiane to choroba układu nerwowego, w której komórki nerwowe ulegają demielinizacji. Ich osłonka mielinowa ulega uszkodzeniu, skutkując nieprawidłowością przesyłania impulsów za pośrednictwem rdzenia kręgowego. Jest chorobą o zróżnicowanym i wielofazowym przebiegu. Symptomy utrzymują się przez kilka dni lub tygodni, niekiedy nawet miesięcy, by następnie na jakiś czas ustąpić. W zależności od typu przebiegu, z biegiem czasu objawy nasilają się w różny sposób. Choć nie ma obecnie skutecznego lekarstwa, które mogłoby wyleczyć SM, dostępne są terapie mogące zmniejszać nasilenie objawów. Kolejne z nich znajdują się już w III fazie badań klinicznych.

Badania kliniczne

Badania kliniczne nowych preparatów medycznych odbywają się w określonych etapach. Upraszczając, faza I służy sprawdzeniu bezpieczeństwa stosowania danej substancji, podczas gdy faza II ma na celu ustalenie właściwego dawkowania i stwierdzenie skutków ubocznych specyfiku. Natomiast faza III ma służyć ostatecznemu potwierdzeniu skuteczności nowej substancji, m.in. w porównaniu z już istniejącymi na rynku lekami. Kwalifikowane do niej są osoby chore ze wskazaniem na farmakoterapię. W badaniach fazy III testowane leki podawane są setkom, niekiedy tysiącom pacjentów i pacjentek. Szczególnie ważne są wówczas miary ich skuteczności (Gajewski, Jaeschke, Brożek, 2008).

W wypadku stwardnienia rozsianego pierwszorzędowe (główne) miary skuteczności kuracji stanowią skala EDSS (Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej, ang. Expanded Disability Status Scale) jak i pomiar częstości nawrotów choroby. Często stosowaną drugorzędową miarą jest m.in. obecność określonych zmian patologicznych widocznych w zapisie MRI. Autorzy artykułu przeglądowego „Outcome Measures in Clinical Trials for Multiple Sclerosis” opublikowanego niedawno w czasopiśmie „CNS Drugs” pokusili się o zebranie stosowanych w tym zakresie metod i ocenę ich mocnych i słabych stron.

Mierzyć to, co należy mierzyć

Od skutecznych miar efektów terapeutycznych oczekuje się, by były trafne i rzetelne. Innymi słowy, by mierzyły to, co mają mierzyć i by ich wyniki były wiarygodne – wyniki uzyskane przez różnych diagnostów powinny być zbliżone. Problemem z miarami efektów zdrowotnych w wypadku SM jest zróżnicowanie jej przebiegu pomiędzy pacjentami i w obrazie choroby pojedynczych osób. Poszczególne objawy mogą w różny sposób przekładać się na stan pacjentów (w wyniku czego mogą umykać ich uwadze). Pogarszanie się stanu zdrowia nierzadko przebiega w tej chorobie bardzo powoli, w związku z czym trudno jest uchwycić zmiany na przestrzeni jednego badania.

Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej (EDSS)

Wspomniana wcześniej skala EDSS stanowi podstawowe narzędzie służące do oceny postępu choroby u osób ze stwardnieniem rozsianym. Obejmuje ona ocenę ośmiu systemów funkcjonalnych (ang. functional systems, FS): piramidowego, móżdżkowego, pnia mózgu, zmysłowego, odbytnicy i pęcherza moczowego, wzrokowego, psychicznego i zbiorczej kategorii „inne” (Opara, 2005). Skala obejmuje również zdolność do poruszania się. Można w niej uzyskać dziesięć punktów (przyznawane są punkty połówkowe). Wyniki 0-4 znamionują niewydolność ruchową, wyniki 4,5-7 oznaczają zazwyczaj konieczność stosowania podpórek (np. laski, kul) przy poruszaniu się. Wyniki 7,5-9,5 wskazują zazwyczaj mniejsze lub większe trudności z wykonywaniem codziennych czynności.

Jednym z problemów, na które wskazują autorzy przeglądu, jest niska zgodność ocen pomiędzy diagnostami i zmienność czasowa wyników. Bierze się to z częściowej subiektywności ocen w diagnozie neurologicznej stanowiącej podstawę oceny w skali. Choć istnieje standaryzowany sposób oceniania wyników, badacze określają go jako skomplikowany i niejednoznaczny. Kolejną kwestią jest bimodalny rozkład wyników skali. Sposób w jaki SM postępuje sprawia, że osoby chore rzadko uzyskują wyniki w środkowej części skali, najczęściej uzyskując wyniki z początku lub końca skali.

Co więcej postęp choroby w różnym stopni odzwierciedla się w wynikach w skali. Przykładowo, wystąpienie niedowładu podwyższy wynik osoby, która początkowo uzyskała w skali EDSS wynik 4, podczas gdy u osoby która uzyskała wynik 6, wynik nie ulegnie zmianie. Poszczególne podtypy choroby w różnym stopniu znajdują odzwierciedlenie w wynikach skali. Osoby ze stwardnieniem rozsianym wtórnie postępującym i pierwotnie postępującym częściej trafiają do przedziału 4.0-7,5. Ponieważ skala ta ma charakter porządkowy (a nie ilościowy), w analizie statystycznej powinno stosować się testy nieparametryczne, co skutkuje ograniczeniami w interpretacji wyników. Badacze formułują zarzut również wobec braku oceny jakości życia, nastroju i funkcji poznawczych w skali EDSS, mimo że mogą one wpływać na ocenę systemów funkcjonalnych (pacjenci z zaburzeniami nastroju mogą doświadczać braku energii, co znajdzie odzwierciedlenie w trudnościach z poruszaniem się).

Ocena nawrotów choroby

Kolejnym często stosowanym punktem końcowym w badaniach klinicznych jest ocena tempa pojawiania się nawrotów. Mianem nawrotu określamy pojawienie się nowego lub nasilenie istniejącego objawu neurologicznego. Ich wystąpienie stwierdza się w oparciu o badanie neurologiczne, przy czym nie powinna towarzyszyć im gorączka i powinny one trwać minimum 24h. W ciągu poprzedzających je 30 dni stan pacjenta nie powinien ulegać klinicznym zmianom. Należy również wykluczyć inne przyczyny ich wystąpienia niż SM. Badacze przywołują badania wskazujące na to, że rzuty choroby pojawiające się we wczesnych stadiach jej rozwoju  mogą zwiastować większe ryzyko wystąpienia u pacjenta postaci wtórnie postępującej (ang. secondary-progressing, SPMS), skutkującej szybkim pogorszeniem się stanu zdrowia i prowadzącej do największej niepełnosprawności. Mierzenie tempa występowania nawrotów choroby w określonych odstępach czasu (np. rocznych) bywa stosowane jako wyznacznik krótkoterminowej skuteczności terapii.

Podstawowym problemem związanym z wykorzystywaniem częstości nawrotów choroby jako punktów końcowych jest ich subiektywność. Opis opiera się w dużej mierze na tym, co zapamiętają pacjenci. Powtarzanie pomiaru dla większej dokładności stanowi pewne rozwiązanie tego problemu, ale może zdarzyć się, że przy kolejnej wizycie objawy ustąpią i pacjenci je pominą. Uzyskana częstotliwość będzie częściowo zależeć od tego, czy zgłaszanie nowych symptomów odbywa się przy okazji cyklicznych wizyt u lekarza lub też za każdym razem przy ich występowaniu. Częstotliwość regularnych wizyt również odgrywa tutaj rolę.

Zaobserwowano, że częstotliwość występowania nawrotów choroby jest większa tuż przed włączeniem pacjentów do badań. Ma to związek prawdopodobnie z tym, że pacjenci, licząc na udział w badaniach eksperymentalnych leków, starają się bardzo dokładnie przypomnieć wszystkie symptomy, których doświadczyli. Innym problemem jest to, że w badaniach biorą zazwyczaj udział osoby, u których choroba uwidacznia się wyraźnie. Zgodnie z prawem regresji do średniej, należy oczekiwać, że w miarę postępu terapii częstotliwość nawrotów będzie spadać. Sam rozwój stwardnienia rozsianego wiąże się ze spadkiem częstości z jaką nawroty występują.

Złożona skala stanu sprawności w stwardnieniu rozsianym

Odpowiedzią na ograniczenia skali EDSS jest Złożona skala sprawności (ang. Multiple Sclerosis Functional Composite, MSFC). Obejmuje ona trzy obszary funkcjonowania: poruszanie się, sprawność manualną i funkcje poznawcze. W skład skali wchodzą trzy odrębne testy. Timed 25-Foot Walk (T25FW) polega na pomiarze czasu, jakiego pacjent potrzebuje do samodzielnego przejścia dystansu 25 stóp (7,6 m). Mierzona w ten sposób szybkość poruszania się jest związana ze zdolnością do wykonywania codziennych czynności. Drugim testem jest 9-Hole Peg Test (9HPT). Pacjent proszony jest o umieszczenie w 9 otworach patyczków, a następnie wyciągnięcie ich w możliwie najkrótszym czasie, korzystając zarówno z ręki dominującej, jak i niedominującej. Wyniki tego testu pozwalają przewidywać stopień niepełnosprawności w długiej perspektywie. Test Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) polega na odtwarzaniu liczb w dwu- lub trzysekundowych odstępach. Pacjent jest proszony o dodawanie następujących po sobie liczb. Test ten pozwala na oszacowanie upośledzenia w sferze poznawczej.

Wynik opisany jest za pomocą skali interwałowej (sekundy lub liczba poprawnych odpowiedzi). Ogólny wynik testu uzyskuje się poprzez obliczenie średniej z wystandaryzowanych wyników poszczególnych podtestów. Zdaniem autorów przeglądu może to utrudniać interpretację wyników testu MSFC. Badacze wskazują też, że o ile testy te są stosunkowo łatwe w przeprowadzeniu, o tyle zwłaszcza część arytmetyczna jest niezbyt lubiana przez pacjentów i wymaga pewnej biegłości. W wynikach testu PASAT widoczny jest wyraźny efekt sufitowy – duża część osób uzyskuje wyniki bliskie maksimum. Zakres badania jest zaś ograniczony jedynie do trzech sfer funkcjonowania. Pomimo swoich słabych stron, zdaniem autorów, skala MSFC dobrze sprawdza się jako punkt końcowy badań. Znane są przypadki, kiedy za jej pomocą zaobserwowano zmniejszenie tempa postępu choroby, którego nie udało się zarejestrować za pomocą skali EDSS.

Pomiary wyników na podstawie opinii pacjentów

Mianem tym określa się informacje o stanie zdrowia pacjenta uzyskiwane bezpośrednio od pacjentów, nie poddane interpretacji przez osoby specjalizujące się w medycynie. Często wykorzystuje się w tym zakresie kwestionariusze mierzące jakość życia, nasilenie objawów depresyjnych czy zdolność do wykonywania codziennych czynności. Pozwala to na uzyskanie cennych informacji o skuteczności terapii. Pacjenci mogą zwracać większą uwagę na występowanie skutków ubocznych nieuchwytnych przez inne miary bądź niezauważanych przez specjalistów medycznych. Ich osobista perspektywa pozwala im zwracać uwagę na aspekty leczenia szczególnie istotne z perspektywy poddanej mu osoby: wpływ na jakość życia, nastrój czy zmiany w stanie zdrowia.

Korzyść płynąca w tym wypadku z subiektywności pomiaru jest też oczywiście pewnym ograniczeniem. Odpowiedzi osób poddanych leczeniu do pewnego stopnia wynikają z bieżącego samopoczucia i jakości życia osoby badanej, nie zawsze związanego z chorobą a na przykład z sytuacją finansową.

Parakliniczne punkty końcowe

Typowym drugorzędowym punktem końcowym w wypadku stwardnienia rozsianego jest na przykład badanie MRI, obrazujące uszkodzenia w układzie nerwowym w miejscach typowych dla tej choroby. Pozwala to na pomiar rozprzestrzeniania się choroby i, przy powtarzaniu pomiaru, na ocenę tempa zmian neurodegeneracyjnych. Innym sposobem jest ocena objętości mózgu, dokonywana zarówno pośrednio, m.in. przez pomiar objętości spoidła wielkiego, jak i bezpośrednio, z podziałem na istotę białą i szarą, dzięki zastosowaniu MRI. Atrofia istoty szarej idzie w parze ze zmianami w zakresie funkcji poznawczych i utratą sprawności. Zależności te występują niezależnie od podtypów choroby. Uzyskano wyniki wskazujące na zależności pomiędzy zmianami w objętości wielu fragmentów układu nerwowego a postępem choroby w różnych obszarach. Istotnym ograniczeniem związanym ze stosowaniem tych metod jest ich duża rozpiętość czasowa. Zmiany neurodegeneracyjnego zachodzą długo i potrzeba czasu, by stały się zauważalne w neuroobrazowaniu.

Stosunkowo nową metodą jest optyczna tomografia konherencyjna (ang. optical coherence tomography, OCT). Pozwala ona na uzyskiwanie trójwymiarowych obrazów tkanek z dużą rozdzielczością, dzięki pomiarowi rozpraszania się fal świetlnych w danym materiale. Na tej podstawie czego można wnioskować o jego strukturze. Stosowanie metody OCT do określania zmian w objętości nerwów siatkówkowych wydaje się być obiecującą metodą oceny skuteczności terapii stosowanych w leczeniu neurodegeneracyjnych aspektów SM. Kolejną metodą mogącą zaowocować skutecznymi miarami postępu choroby jest badanie występowania określonych biomarkerów we krwi i w płynie mózgowo-rdzeniowym (ang. corticospinal fluid, CSF). Przykładem może być obecność w CSF sfingolipidów, czyli fragmentów osłonki mielinowej.

Przyszłość

Autorzy duże nadzieje pokładają między innymi w pojęciu „nieobecności oznak aktywności choroby” (ang. no evidence of disease activity, NEDA). Mianem tym określa się brak widocznych objawów choroby w danym momencie przy zastosowaniu wieloaspektowego pomiaru. Miara ta znajduje coraz szersze zastosowanie jako drugorzędowy punkt końcowy w wypadku stwardnienia rozsianego.  Stosuje się zazwyczaj (wspomnianą wcześniej) skalę EDSS, częstotliwość nawrotów i zmiany widoczne w zapisie MRI. Badacze przywołują badania wskazujące na to, że stosowane łącznie, miary te pozwalają na skuteczniejsze formułowanie prognoz dotyczących postępu choroby niż stosowane osobno.

Choć pojęcie to dopiero zyskuje na popularności, autorzy sugerują że właśnie w wieloaspektowości leży przyszłość badań klinicznych nad skutecznością metod terapii osób ze SM. Uwzględnienie w nich zagadnień szczególnie ważnych dla pacjentów, takich jak jakości życia i zdolność do samodzielnego funkcjonowania oraz włączenie nowych obiecujących metod pomiaru procesów neurodegeneracyjnych może zaowocować narzędziami pozwalającymi uchwycić pełen obraz choroby.

Na podstawie:

van Munster, C. E., & Uitdehaag, B. M. (2017). Outcome Measures in Clinical Trials for Multiple Sclerosis. CNS drugs, 1-20.

Literatura:

Gajewski, P., Jaeschke, R., & Brożek, J. (Red). (2008). Podstawy EBM czyli Medycyny opartej na danych naukowych: dla lekarzy i studentów medycyny. Medycyna Praktyczna.

Opara, J. (2005). Klinimetria w stwardnieniu rozsianym. Post Psychiatr Neurol, 3, 219-226.